反向疫苗学概念：

反向疫苗学是疫苗研发中的一种新技术，是指利用计算技术从病原体基因组中寻找可能的疫苗靶点。这项技术改变了疫苗设计，从而发现了针对多种传染病的有效疫苗。在本文中，我们将讨论反向疫苗学，包括其历史、原理、方法和应用。

图1；反向疫苗学

反向疫苗学的原理：

反向疫苗学需要使用计算方法从病原体基因组中识别可能的疫苗靶标。主要前提是发现病原体存活或毒力所需的蛋白质，并且存在于病原体表面。然后，疫苗可以靶向这些蛋白质，以引发免疫反应，从而预防疾病。

反向疫苗学的历史：

然后，爱德华·詹纳（Edward Jenner）在1796年创造了“疫苗”一词，用于从奶牛身上注射材料并将其传播给受天花影响的个体。

路易斯·巴斯德（Louis Pasteur）在1800年代发现了由微生物引起的感染，为合理的疫苗开发过程奠定了基础，并为疫苗学遵循的基本规则奠定了基础，该规则规定“分离，灭活和注射微生物”以制造针对所引起的疾病的疫苗。

到20世纪末，所有疫苗都是按照巴斯德疫苗学规则开发的。

但随着新技术的发展，如蛋白质与其他生物分子等化学结合，以及重组DNA，疫苗的开发取得了进一步的进展。

当克雷格·文特尔（Craig Venter）推断出第一个自由生物体的“基因组”时，这彻底改变了疫苗开发的进展。

在计算工具的帮助下，科学家们能够通过分析特定微生物的基因组来设计疫苗，而无需在实验室培养基中生长。

为反向疫苗学方法分析的第一个病原体是“Men B”（meningococcus，脑膜炎球菌），这是一种细菌病原体，占全球脑膜炎球菌性脑膜炎的50%。

通过反向疫苗学设计的链球菌疫苗含有四种蛋白质，可以为所有血型提供针对病原体的免疫。

随着这种方法得到越来越多的考虑，越来越多的疫苗被设计出来针对有害病原体。这种方法还有助于对抗病原体耐药性的快速进化性质。

图2：反向疫苗学研发流程示意图（Wenzhen Liao et al. 2017）

方法和应用：

反向疫苗学是一种现代疫苗开发方法，涉及使用计算工具从病原体基因组中识别潜在的疫苗靶标。这项技术彻底改变了疫苗的设计方式，并导致开发针对各种传染病的有效疫苗。继续寻找细节，我们将探索反向疫苗学的方法和应用。

反向疫苗学方法：

反向疫苗学中使用的方法通常涉及生物信息学、基因组学、蛋白质组学和免疫学的组合。该过程通常涉及以下步骤：

1. 对病原体的基因组进行测序：反向疫苗学的第一阶段是对病原体的基因组进行测序。这可以通过下一代测序方法实现。

2. 基因组序列分析：然后使用生物信息学技术研究基因组序列，以找到参与毒力、发病机制或其他关键生物过程的基因。此步骤中使用各种方法和软件工具来预测蛋白质定位、鉴定结构域并评估可能的免疫原性

3. 蛋白质组学分析：然后表达选定的基因，并使用蛋白质组学技术检查所得蛋白质以鉴定病原体表面的蛋白质。在此步骤中，使用质谱、2D 电泳和蛋白质微阵列等工具。

4. 免疫学验证：然后测试鉴定出的蛋白质刺激动物或人类免疫反应的能力。这通常涉及使用动物模型或体外测定，例如 ELISA、蛋白质印迹和流式细胞术。此步骤旨在确认已确定靶标的免疫原性和保护潜力。

图3：反向疫苗学研发方法示意图（ Odir A. Dellagostin et al. 2017）

反向疫苗学的应用：

反向疫苗学已被用于开发针对多种传染病的疫苗，包括细菌、病毒和寄生虫感染。使用反向疫苗学开发的疫苗的一些例子包括：

1. Bexsero是一种预防脑膜炎奈瑟菌的疫苗。Bexsero是第一种利用反向疫苗学设计的疫苗，它针对细菌表面暴露的蛋白质。

2. Prevnar 13是一种肺炎链球菌疫苗。Prevnar 13靶向参与细菌胶囊发育的蛋白质，这是一个主要的致病因子。

3. Shingrix是一种带状疱疹疫苗。Shingrix靶向病毒表面的糖蛋白。

4. Mosquirix是一种疟疾疫苗，可预防恶性疟原虫，恶性疟原虫是导致疟疾的寄生虫。Mosquirix靶向寄生虫孢子体阶段的表面暴露的蛋白质。

5. 针对COVID-19等新发传染病的疫苗也已使用反向疫苗学开发。该技术使研究人员能够快速发现SARS-CoV-2病毒的可能疫苗靶点，从而开发出许多成功的疫苗，包括辉瑞-生物科技和莫德纳疫苗。

反向疫苗学的未来展望：

与标准疫苗开发方法相比，它具有许多优势。它能够更合理、更有效地确定未来的疫苗接种目标，并有可能加快疫苗开发进程。它还可以发现在不同病原体菌株或血清型中保守的靶标，为广谱疫苗的开发铺平道路。此外，反向疫苗学可以揭示免疫原性较低的靶点，从而可以开发更有效且不良反应更少的疫苗接种。

个性化疫苗的开发：

反向疫苗学有可能用于开发个性化疫苗。根据个人的特定遗传组成、免疫反应和环境暴露量身定制的疫苗接种称为个性化疫苗接种。反向疫苗学提供了开发针对个人疾病暴露和免疫反应量身定制的疫苗靶点的能力。这可能导致开发更有效、不良反应更少的疫苗。个体化疫苗可能对那些感染特定疾病的高风险人群特别有益，例如免疫系统受损或有反复感染史的人。当典型的疫苗开发方法可能不切实际时，个性化疫苗还可以为罕见或新出现的传染病接种疫苗。

反向疫苗学的不足：

然而，利用反向疫苗学开发量身定制的疫苗接种存在重大障碍。需要来自个人的大量遗传和蛋白质组学数据来寻找定制的疫苗接种目标是一个障碍。另一个障碍是大规模生产定制疫苗接种的高成本和物流。尽管存在这些障碍，但定制疫苗的潜在好处使其成为反向疫苗学研究的关键领域。随着我们对免疫系统和病原体 - 宿主相互作用的理解不断增长，个性化疫苗接种可能成为预防和治疗传染病的重要工具。

总结：

总而言之，反向疫苗学是一种有效的疫苗开发策略，它采用计算技术、基因组学、蛋白质组学和免疫学来寻找可能的疫苗靶点。这项技术改变了疫苗设计，从而发现了针对多种传染病的有效疫苗。与传统的疫苗开发方法相比，反向疫苗学具有多种优势，包括能够找到在不同病原体菌株或血清型中保守的靶标，从而可以生产广谱疫苗。此外，它有可能用于定制疫苗，这可能对感染特定感染的高风险人群特别有益。 虽然使用反向疫苗学开发个性化疫苗仍然存在挑战，但其潜在好处使其成为疫苗学领域的一个重要研究领域。

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